以喹啉为起始原料,先后与氯甲酸乙酯、乙醇反应制得N-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(收率25%),以此为肽键偶联剂,用胆酸与牛磺酸缩合制得牛磺胆酸钠,收率92.5%。

关键词:牛磺胆酸钠;合成;抗结核药　　

　　牛、羊、猪等动物的胆汁曾用于治疗结核病,其主要成分为牛磺胆酸及其钠盐(sodium tauro-

cholate,1)。研究表明,0.1%～0.15%的牛磺胆酸钠对结核杆菌即有抑制作用。牛磺胆酸钠与抗生素联用能增强后者的抗菌活性,如与链霉素联用,可使后者抗菌活性增强50倍。对牛磺胆酸钠抗菌增效作用进行研究,对于解决目前临床上抗生素,特别是抗结核药物耐药性等问题提供了新的方法。从胆汁中直接提取牛磺胆酸钠较困难,多用化学法合成。牛磺胆酸钠可由胆酸与三乙胺反应生成的盐与氯甲酸乙酯生成混合酸酐,进而与牛磺酸钠盐反应制得。该法需在水溶液中进行,混合酸酐易水解,反应不完全,收率低于50%,后处理和纯化较繁琐。也可用牛磺酸、3、三乙胺和酰胺键合成试剂N-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉,在二甲基甲酰胺中于90℃反应30 min制得,收率可达90%以上。

本文以后法为基础,并作了适当改进。以喹啉为原料,先后与氯甲酸乙酯、乙醇反应得到,分别将原反应温度及时间改为35℃(30～35℃[5])和4 h(6～7 h[5]),收率25%(20%[5])。用无水丙酮和无水乙酸乙酯代替乙醚先后洗涤,纯度接近95%,收率92.5%。

实验部分

熔点采用B型管测定。FTIR-830型红外光谱仪(日本岛津)。质谱由武汉大学测试中心完成。3(进口分装)。牛磺酸及其它化学试剂均为分析纯。1对照品(Sigma公司,含量90%)。N-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(2)在0～5℃下,将氯甲酸乙酯(11 g, 0.1 mol)加到喹啉(13 g, 0.1 mol)和二甲基甲酰胺(50 ml)中,搅匀后缓慢滴加到38%氢氧化钾溶液(20 ml)和冰(100 g)的混合物中,同温继续搅拌10 min,用适量二氯甲烷萃取,有机相水洗后,用无水硫酸镁干燥过夜,过滤,蒸除二氯甲烷后减压蒸馏除去未反应的喹啉。加入无水乙醇(10 ml)和无水乙醚(50 ml),搅拌下加入BF3·Et2O(0.2 ml),控温于35℃搅拌反应4 h,分层,乙醚层用碳酸氢钠饱和溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥过夜。过滤,常压蒸除溶剂后减压蒸馏,收集125～130℃/13.3 Pa馏分,得蜡状物2(5.1 g,25%),mp 56～58℃。

牛磺胆酸钠:在250 ml圆底烧瓶中依次加入3(6 g,15 mmol)、2(5 g, 15 mmol)、二甲基甲酰胺(25 ml)、牛磺酸(2. 1 g, 15 mmol)和三乙胺(3 ml),90℃下搅拌反应1 h,冷至室温,倾至无水乙醚(300 ml)中,搅拌,生成白色沉淀,冷藏过夜,过滤,滤饼用无水乙醚洗涤后溶于二氯甲烷(50 ml),过滤,搅拌下将滤液倒入冷无水乙醚(150 ml)中,放置1 h,过滤,滤饼溶于0.2 mol/L氢氧化钠(50 ml)和甲醇(50 ml)的混合溶液中,加入乙酸乙酯(150 ml),冷藏2 h,过滤,得淡黄色粉末状1粗品(8.2 g)。依次用无水丙酮、无水乙酸乙酯洗涤,红外烘干,得白色粉末状纯品(7.4 g, 92.5%),mp228～230℃(分解):收率90%以上,mp 225～235℃(分解)]。TLC检测显示只有一个斑点[展开剂:异戊醇-冰醋酸-水(18∶10∶6),显色剂:浓硫酸],Rf0.73,与对照品一致。IR(KBr)、FAB-MS确证结构。