牛磺胆酸钠两种工艺路线的比较研究- 新闻详情：
牛磺胆酸钠两种工艺路线的比较研究
结合胆汁酸或其钠盐是动物胆汁中存在的一类生命物质。它对脂肪代谢和调节胆固醇、磷脂、胆红素的溶解平衡及稳定性起着重要的作用。在各种胆汁酸中,最重要的是牛磺胆酸等结合胆汁酸。胆汁酸或其盐虽可从胆汁中分离获得,但工艺复杂,产品收率低,纯度不高,难以达到药用标准的要求。美国Sigma公司出售的各种结合胆汁酸标准品均用半合成方法制备。作者采用邦迪-
缪勒( Bondi-Mueller)法及柯特斯(Cortese)法合成牛磺胆酸钠(TCANa) ,并对两种方法进行了评价。
两种合成方法中存在问题本文选择的合成TCANa的两种方法均存在杂质较多、产品纯化困难的问题。下面就有关其杂质多及纯化难的问题进行分析讨论。
邦迪-缪勒法合成TCANa中杂质的种类、来源及消除用TLC方法检测产品,结果发现:采用邦迪-缪勒法制备的粗品中含有胆酸甲酯、胆酸酰肼、胆酸及牛磺酸等杂质。上述杂质来源于第二步反应(肼化反应),主要是反应不完全所造成,胆酸酰肼则来源于第三步反应(叠氮化反应)。第四步反应是以叠氮化合物和牛磺酸作原料进行的反应,该反应是在碱性介质中进行的,而胆酸基叠氮化物很不稳定,在碱性介质或空气中受热发生自动放氮的分解反应,分解后变成胆酸。此外,反应中牛磺酸的投料通常过量3~9倍,因其在碱性溶液中有较大的溶解度,因此采用一般纯化工艺难以提纯。针对存在的杂质多问题,采取以下措施:①在第四步反应时,在介质中适当加入除泡剂,以解决泡沫过多问题,以及促进杂质(如乙酸乙酯等)分离;反应温度控制在(5~7)℃(比有关文献所给反应温度略低)范围内;②适当延长反应时间;③改进反应液的后处理工艺:一是用乙酸乙酯反复提取分离,可除去胆酸甲酯和胆酸酰肼等杂质;二是水层用NaCl盐析,可除去绝大部分的脂溶性较大杂质,使TCANa析出;④用丙酮使过量的牛磺酸析出;⑤产物用乙醇-乙醚重结晶。
柯特斯法合成TCANa中杂质的种类及来源用TLC法检测产品,发现粗品中含有胆酸、三甲酰氧基胆酸牛磺酸,以及一些树脂杂质。其中胆酸产生的原因有两个:一是第一步反应不完全,二是最后一步反应中,脱去保护基的同时发生降解。三甲酰氧基胆酸和一些棕色树脂状物质出现在成品中,是由第二步反应(酰氯化)造成的,一是氯化反应不完全,二是使用了氯化亚砜作卤化剂而发生副反应,使反应物产生聚合。由于杂质性质相似,不易更换溶剂而使其分离。另外,反应过程中的中间体———三甲酰氧胆酸酰氯活性高,很难选择合适的溶剂对其进行后处理。特别是反应中生成的树脂状杂质,由于其粘度大,溶解性差,颜色又深,从而给后处理工艺带来许多麻烦。因此,该法不适于工业化生产。
讨论:柯特斯法具有原料易得、设备较简单、技术操作难度不大等优点,但产品中杂质太多,且产品收率很低,特别是第二步反应树脂化现象严重,给后处理工艺带来麻烦,而且由于使用了强刺激性的二氯亚砜作卤化剂,因此对操作人员毒害较大,环境污染严重。
