研究分析熊去氧胆酸的作用机制

 研究分析熊去氧胆酸的作用机制

熊去氧胆酸( 3A, 7B- 二羟基-5B- 胆烷酸, UDCA) 是一种二羟基胆酸, 在人类总胆汁中占3%。由日本冈山大学的Shoda 从中国熊胆汁中分离出来并命名, Leuschner 等于1985 年用其治疗合并慢性肝炎的胆结石时发现血清转氨酶降低, 此后大量的临床研究亦证实UDCA 对一些肝病确有治疗作用。胆汁淤积性肝病与疏水胆酸即鹅去氧胆酸、去氧胆酸和石胆酸的积聚有关, 这些胆酸由于它们的去垢作用引起肝细胞损害。

有研究认为, 肝细胞凋亡也是胆汁淤积性肝病患者细胞死亡的重要形式, 并且它还增强聚积胆酸的毒性作用 。UDCA 是一种无毒性亲水胆酸, 能竞争性抑制毒性内原性胆酸在回肠的吸收, 胆酸池中毒性疏水胆酸与非毒性亲水胆酸平衡的改变是UDCA 的重要作用形式 。

UDCA 通过激活钙离子、蛋白激酶C 组成的信号网络, 并通过激活分裂活性蛋白激酶增强胆汁淤积肝细胞的分泌能力, 使血液及肝细胞中内原性疏水胆酸浓度降低, 这是UDCA抗胆汁淤积作用的主要方式。UDCA 还能竞争性地取代细胞膜和细胞器上的毒性胆酸分子, 防止肝细胞和胆管细胞受到更多毒性胆酸的损害。

具体表现如下:

细胞保护作用： UDCA 结合物能明显地减轻疏水胆酸诱发的肝细胞的细胞溶解, 还能减轻培养的鼠和人类肝细胞由毒性胆酸诱发的细胞凋亡。研究显示, 甘氨鹅去氧胆酸能促进腺粒体内膜蛋白小孔的开放, 使腺粒体内膜对离子的渗透性增加, 导致腺粒体肿胀和膜电位衰减, 这是凋亡引起细胞死亡的最终共同途径。研究发现, 给鼠喂食毒性胆酸能诱发肝细胞凋亡, 而UDCA 在体内能抑制细胞凋亡。

膜稳定作用：毒性胆酸使膜非极性区的极性增加, 当UDCA 结合物并入膜界面后, UDCA 及其结合物与非极性区结合, 降低膜极性, 防止疏水胆酸的去垢作用。腺粒体膜渗透性可被毒性胆酸所改变, 导致肝细胞坏死, UDCA 可防止胆酸诱发的腺粒体膜渗透性改变。也就是说, UDCA 可通过其膜稳定作用防止毒性胆酸诱发的腺粒体膜、基地膜和小胆管膜损害。

抗氧化作用 毒性胆酸可激活枯否细胞分泌活性氧, 通过脂质过氧化作用损害肝细胞。UDCA 能抑制毒性胆酸引起的枯否细胞激活, 还能增加肝细胞谷胱甘肽和含硫醇蛋白水平, 防止肝细胞的氧化损伤 。

免疫调节作用 原发性胆汁性肝硬化( PBC) 和肝外胆汁淤积患者肝细胞和胆管细胞HLAⅠ类和Ⅱ 类抗原表达增加,鹅去氧胆酸及其他疏水胆酸可直接上调主要组织相容性复合体(MHC)Ⅰ 类和Ⅱ 类基因。UDCA 通过降低疏水胆酸的刺激作用间接抑制, 并通过激活糖皮质激素受体( GR) 直接抑制MHCⅠ类和Ⅱ 类基因的表达。研究已显示, 在PBC 患者中UDCA治疗能显著降低HLAⅠ 类和Ⅱ 类抗原表达。这种免疫调节作用可减低T 细胞介导的细胞毒性。UDCA 除了对MHC 基因的影响外, 还抑制外周血单核细胞免疫球蛋白和细胞因子的异常产生。PBC 患者血清中抗脂质A IgM 抗体增加, 脂质A 是一种内毒素成分, 具有很强的免疫刺激作用。在PBC 患者中内毒素聚集在胆管上皮, UDCA

可通过它对内毒素的影响而减轻胆管炎症。其他的机制也可能发挥作用。UDCA 可减少PBC 患者门

脉血管中嗜酸性粒细胞数量、脱颗粒和浸润, 还能使PBC 患者降低的阴离子交换mRNA 水平恢复正常。